【建模文章解讀】通過(guò)體外研究、靜態(tài)機制模型和PBPK模型評估促變藥Esaxerenone的藥物相互作用風(fēng)險
原文作者
Makiko Yamada, Tomoko Ishizuka, Shin-ichi Inoue, Veronika Rozehnal, Thomas Fischer,and Daisuke Sugiyama
1. 第一三共（日本）制藥公司，藥物代謝和藥代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗室；
2. 第一三共（歐洲）制藥公司，組織與細胞研究中心（慕尼黑）。
解讀人
王鈺璽，凡默谷技術(shù)部
導 讀
本研究通過(guò)評估體外、靜態(tài)機制模型和PBPK模型評估了小分子藥物Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的風(fēng)險。靜態(tài)機制模型分析表明CYP3A介導的Esaxerenone的潛在DDI不可忽略。PBPK模型模擬結果表明由于TDI作用和誘導作用的抵消效應，該藥物作為促變藥產(chǎn)生DDI的可能性較低，模擬結果與已有的臨床研究結果相近。
推薦理由
在本研究中使用體外數據分析了不同酶和轉運體介導產(chǎn)生DDI的可能性，結果表明Esaxerenone作為的CYP3A的TDI和誘導劑，以及2B6的抑制劑和誘導劑需要進(jìn)一步模擬分析DDI風(fēng)險。接著(zhù)通過(guò)靜態(tài)機制模型評估了CYP3A和2B6介導的DDI，結果表明CYP3A介導的潛在DDI不可忽略?？紤]到靜態(tài)機制的DDI模擬可能會(huì )造成假陽(yáng)性，又通過(guò)PBPK模型進(jìn)一步評估了DDI風(fēng)險，結果表明由于抑制作用和誘導作用的抵消效應，Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的可能性較低。并且在構建PBPK模型時(shí)還考慮了不同研發(fā)階段的建模數據的完整性，因此從學(xué)習DDI研究的整體流程以及結合實(shí)際研發(fā)進(jìn)展的PBPK建模方面都具有重要的參考意義。
案例摘要
Esaxerenone（CS-3150）是一種新型的口服非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑，已在日本批準用于治療高血壓。本研究通過(guò)體外研究評估了Esaxerenon藥物-藥物相互作用（DDI）的可能性。Esaxerenone是CYP3A的時(shí)間依賴(lài)性抑制劑（TDI）和誘導劑，使用靜態(tài)機制模型分別評估了Esaxerenone對CYP3A抑制和誘導的臨床影響，結果表明咪達唑侖（典型的CYP3A底物）曲線(xiàn)下面積的比率（AUCR）分別為1.80和0.31，因此Esaxerenone的潛在DDI不可忽略，且DDI可能主要發(fā)生在腸道中?？紤]到靜態(tài)機制模型可能會(huì )高估預測結果，又使用PBPK模型做了進(jìn)一步評估，并預測了胃腸道中的濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。盡管同時(shí)具有抑制作用和誘導作用的化合物的DDI難以預測，但使用動(dòng)態(tài)PBPK模型預測的咪達唑侖AUCR約為1.2，與臨床研究結果相近。本研究還模擬了其他臨床用藥場(chǎng)景，結果表明當僅考慮抑制或誘導作用時(shí)，咪達唑侖的AUCR會(huì )隨Esaxerenone的給藥時(shí)間、給藥劑量、以及咪達唑侖的給藥時(shí)間而改變。但是，綜合考慮兩種作用時(shí)模擬的AUCR幾乎保持不變。表明由于抑制作用和誘導作用的抵消效應，Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的可能性較低。
軟件用途
在本案例中使用GastroPlus搭建了三個(gè)PBPK模型，以考察藥物開(kāi)發(fā)不同階段、不同完整性的建模數據使用GastroPlus搭建的模型對DDI的預測性。模擬了腸道中的藥物濃度、討論了GastroPlus用于預測腸道中弱DDI的實(shí)用性。還模擬了新的用藥場(chǎng)景，如Esaxerenone與咪達唑侖不同給藥時(shí)間的DDI，以及不同劑量的Esaxerenone與咪達唑侖的DDI。
正文目錄
1. 研究背景
Esaxerenone（CS-3150）是一種新型的口服非甾體類(lèi)選擇性鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑，已于2019年1月在日本批準用于治療高血壓。目前正在研究用于治療糖尿病腎病。由于其高膜滲透性，Esaxerenone在口服后迅速吸收，具有較高的生物利用度。盡管它的主要消除途徑是代謝，但由于它通過(guò)多種途徑代謝，例如氧化、水解和葡糖醛酸化，因此認為Esaxerenone作為受變藥與酶抑制劑發(fā)生藥物-藥物相互作用（DDI）的程度有限。為了保證用藥安全，FDA、EMA、日本厚生省等法規部門(mén)都要求對新藥進(jìn)行體外DDI的相關(guān)研究。當體外研究表明某種藥物對代謝酶或轉運體具有抑制或誘導能力時(shí)，通常首先使用靜態(tài)模型估算該藥物在臨床環(huán)境中的作用。然而，由于在使用靜態(tài)模型時(shí)假設了高藥物濃度，往往會(huì )導致DDI程度的高估。因此，基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型被認為是評估DDI的更接近真實(shí)世界的預測方法。在提交給FDA的與DDI有關(guān)的PBPK模型中在研藥物作為促變藥相比受變藥的案例較少。對于在體外同時(shí)顯示抑制和誘導作用的化合物，FDA的DDI指南建議體內抑制和誘導作用分別模擬，因為同時(shí)預測可能會(huì )導致假陰性結果。此外，當預測CYP3A介導的弱DDI時(shí)，腸道中酶活性的變化對體內相互作用起主導作用而不是肝臟，因為腸細胞中的藥物濃度通常高于肝細胞中的藥物濃度。先前的大多數研究都使用強抑制劑PBPK模型模擬CYP3A介導的口服藥物DDI，腸道CYP3A被完全抑制，而對CYP3A介導的弱DDI的預測性能還需要進(jìn)一步評估。在本研究中，通過(guò)體外研究評估了Esaxerenone對CYP450亞型，UGT1A1，UGT2B7和幾種轉運蛋白的抑制特性，以及對CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4的誘導作用。體外評估結果表明無(wú)法忽略臨床DDI風(fēng)險，進(jìn)一步使用了靜態(tài)機制模型和PBPK模型進(jìn)行了DDI風(fēng)險評估。由于制藥公司從藥物發(fā)現階段就會(huì )引入PBPK模型，只有動(dòng)物和體外數據可用，因此我們比較了有和沒(méi)有人體PK數據時(shí)模型對DDI的預測準確性。通過(guò)PBPK模型模擬了Esaxerenone不同給藥周期、不同劑量、咪達唑侖的不同服用時(shí)間對DDI的影響，討論了抑制和誘導之間的抵消效應。
2.研究方法
2.1 體外DDI研究
1） 使用人肝微粒體研究了Esaxerenone對CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4的可逆抑制和時(shí)間依賴(lài)性抑制（TDI）。Esaxerenone是UGT亞型的底物，使用人肝微粒體研究了Esaxerenone對UGT1A1和UGT2B7的可逆抑制的潛力。
2）考察了Esaxerenone對下列蛋白的抑制作用：轉染的MDCK-II細胞中人有機陰離子轉運蛋白OAT1和OAT3、有機陰離子轉運多肽OATP1B1和OATP1B3、有機陽(yáng)離子轉運蛋白OCT1和OCT2、轉染的HEK293細胞中人多藥及毒素外排轉運蛋白MATE1和MATE2-K、Caco-2細胞中的人乳腺癌耐藥蛋白BCRP和p-糖蛋白（P-gp）。
2.2 使用靜態(tài)機制模型的DDI風(fēng)險評估
根據FDA的DDI的指導原則（2020年），藥物在腸腔內的濃度（Igut）=[劑量] / [250 ml] = 42.9 mM。如果Igut/ IC50小于10，則認為Esaxerenone在體內抑制P-gp和BCRP轉運蛋白的能力較低很。使用靜態(tài)機制模型評估了Esaxerenone作為CYP3A的抑制劑和CYP2B6的誘導劑對咪達唑侖AUC的影響，計算公式如下：
其中，Fg：被小腸吸收且未經(jīng)腸代謝的藥物分數；fm：在總體肝臟清除中受抑制劑或者誘導影響的CYP酶介導的底物清除分數。下標 h表示肝臟；g表示腸道。假設咪達唑侖吸收分數（Fa）為1，根據咪達唑侖的絕對生物利用度（0.30）和通過(guò)肝的量（0.56）計算得出咪達唑侖的Fg為0.54。將咪達唑侖的fm設置為0.94，將CYP2B6底物的fm設置為1（以評估最大DDI風(fēng)險）。上式中A，B和C分別表示可逆抑制、TDI和誘導作用，并分別根據等式2-4計算：
其中，Kdeg：受影響酶的表觀(guān)一級降解速率常數（肝和腸分別使用了0.0005min-1），d：校正因子，設置為1. 腸道內促變藥的濃度（[I]g）使用以下公式計算：
其中，Ka是一級吸收速率常數，Qen是腸上皮細胞的血流量（18 L/h）。肝臟中的促變藥的濃度（[I] h），肝臟入口處的最大未結合血漿的藥物濃度，使用以下公式計算：
其中，fu,p：藥物在血漿中的游離分數；Cmax：穩態(tài)時(shí)血漿中最大抑制劑總濃度（即游離部分加上結合部分）；Qh：肝血流量（每70千克97 L/h）；從口服5 mg Esaxerenone的濃度-時(shí)間曲線(xiàn)計算得出的Ka為1.19（1/h）；fu,p和Rb為實(shí)測值；Cmax為87.2 ng/ml；使用未結合分數（fu, inc）將Ki，KI和EC50校正為未結合值。肝微粒體的游離藥物分數（fu, inc）為體外實(shí)測值，肝細胞的游離藥物分數（fu, inc）為GastroPlus預測值（根據Austin方程）。本研究計算了結合所有可用機制的AUCR（AUCRtot），還分別計算了抑制和誘導作用的AUCR（AUCRinh和AUCRind）、基于腸道和肝臟相互作用的AUCR（AUCRg和AUCRh）。
2.3使用動(dòng)態(tài)PBPK模型的DDI風(fēng)險評估
Esaxerenone PBPK模型的相關(guān)建模參數1). Esaxerenone PBPK模型輸入的理化性質(zhì)參數（表1）
2). Esaxerenone PBPK模型輸入的處置參數（表2）
使用GastroPlus 進(jìn)行了動(dòng)態(tài) DDI分析。其中胃腸道模型為高級隔室吸收和轉運模型，表1和表2列出了用于Esaxerenone模型構建的參數。腸上皮細胞的未結合分數設置為100％。建立了三種具有不同處置學(xué)參數的Esaxerenone模型，以比較不同研發(fā)階段DDI的可預測性。模型1，根據猴子靜脈給藥的PK數據，通過(guò)單物種異速縮放從猴子的清除率CL和分布體積Vd預測了人體的CL和Vd，計算方法如下：
為了評估可能產(chǎn)生的最大DDI風(fēng)險，假定生物利用度為1，由于難以估算進(jìn)出二房室的分配速率常數（即K12和K21），將模型1設定為1室模型。模型2為2-房室模型，其中CL, Vc,K12和K21為人體口服5mg Esaxerenone的PK數據的擬合值。模型3為2-房室模型，其中CL, Vc, K12和K21是使用靜脈注射5mg Esaxerenone的PK數據計算得到，同時(shí)計算出首過(guò)效應（FPEs）并將其輸入模型中（表2）。肝臟中的FPE由GastroPlus根據CL計算得出，假設吸收百分數為1，利用Esaxerenone的生物利用度（89.0％）計算得出Fg，結合Esaxerenone的口服PK數據對粒徑做了優(yōu)化，將顆粒半徑從3.5μm增加到10μm。下表列舉了作為底物的咪達唑侖PBPK模型的建模參數。3）咪達唑侖PBPK模型輸入的理化與處置參數
使用GastroPlus的DDI模塊進(jìn)行動(dòng)態(tài)DDI模擬。除AUCR以外，還分別預測了抑制參數和誘導參數對應的AUCRinh和AUCRind. 其中Ki，KI和EC50與靜態(tài)機制模型使用了相同數值；腸道和肝臟中CYP3A的Kdeg均使用0.0005min-1。計算了腸道利用率的比值AUCRg，肝臟利用率的比值AUCRh是通過(guò)AUCR除以AUCRg計算得到。在臨床研究中，口服Esaxerenone 5 mg每天1次，持續14天，并在第14天同時(shí)口服咪達唑侖2 mg。在當前的研究中（模型3用于以下模擬），為模擬Esaxerenone多次給藥后的作用持續時(shí)間，在第1、2、3和14天設置了咪達唑侖給藥；為了模擬Esaxerenone和咪達唑侖不同間隔給藥的DDI效果，在第14天服用Esaxerenone后，將咪達唑侖的給藥時(shí)間分別設置為0、1、2和12小時(shí)。此外，還使用1.25mg至10 mg的Esaxerenone進(jìn)行了DDI模擬。
3. 結果與分析
3.1體外DDI研究
1. Esaxerenone對人肝微粒體中P450和UGT活性的抑制能力。研究表明Esaxerenone抑制CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19和CYP3A, 對應的Ki值見(jiàn)表3。表3. Esaxerenone對CYP450酶的抑制作用：
Esaxerenone不會(huì )對CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6或CYP2E1的活性產(chǎn)生抑制，而對CYP3A4的活性具有時(shí)間依賴(lài)性抑制作用（參考IC50值，表3.）。并通過(guò)使用咪達唑侖和睪酮作為CYP3A4底物進(jìn)行了滅活研究，獲得了對應的Kinact和KI值，見(jiàn)表3. 使用人肝微粒體研究了Esaxerenone可逆地抑制UGT1A1和UGT2B7的能力。對應UGT1A1和UGT2B7的IC50值分別為23.6 mM和100 mM，對應UGT1A1的Ki為12.4 mM。Esaxerenone對人肝細胞中CYP450酶的誘導能力?？疾炝薊saxerenone誘導CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4的能力。Esaxerenone沒(méi)有表現出細胞毒性作用。比較了Esaxerenone與奧美拉唑、利福平或苯巴比妥在最大濃度下誘導CYP450酶的mRNA的表達和酶活性的倍數變化，如圖2所示。Esaxerenone不誘導CYP1A2 mRNA表達或活性增加，但表現出對CYP2B6和CYP3A4的誘導作用。值得注意的是，可能是由于Esaxerenone對CYP3A4具有抑制作用，Esaxerenone引起的CYP3A4活性的增加小于mRNA表達的增加。鑒于mRNA通常比代謝活性更能指示誘導作用，因此使用mRNA數據計算了CYP3A4誘導的Emax和EC50。但對于CYP2B6，由于誘導CYP2B6的代謝活性的倍數比mRNA的倍數變化大，使用了代謝活性計算了誘導參數。表4列舉了Esaxerenone和參考化合物（對于CYP3A4為利福平，對于CYP2B6為苯巴比妥）的對應計算值。Esaxerenone對CYP3A4誘導作用的Emax和EC50分別為24.0-61.2倍和為4.1-16.4 mM；對CYP2B6的誘導作用的Emax和EC50分別是5.52-15.5倍和4.70-21.0 mM。
Esaxerenone對轉運蛋白的抑制作用。結果表明Esaxerenone抑制OCT1的IC50為9.84 μM（3.79-15.9），OCT2為31.0 μM（24.2-37.7），MATE1為9.70 μM（6.78-12.6），MATE2-K為5.64 μM（4.38-6.91），BCRP為24.6 μM（4.81-44.5），P-gp為16.3 μM（12.2-20.5）。Esaxerenone抑制OAT1, OAT3, OATP1B1和OATP1B3的IC50值均超過(guò)30 μM?？紤]到藥物的全身暴露，OCT1, OCT2, MATE1和MATE2-K不太可能產(chǎn)生臨床上的PK變化。關(guān)于P-gp和BCRP，由于Igut/ IC50分別為2.63和1.74，所以體內產(chǎn)生DDI的可能性較低（Igut/ IC50≥10，表示有DDI的可能）。
3.2使用靜態(tài)機制模型的DDI風(fēng)險評估結果
體外研究表明Esaxerenone抑制CYP2B6的Ki值最小，對CYP3A具有TDI。另外對CYP2B6和CYP3A4具有誘導作用。為評估Esaxerenone與CYP2B6或CYP3A4的底物進(jìn)行臨床DDI研究的必要性，本研究使用靜態(tài)機制模型分析了可能的DDI程度。通過(guò)可逆抑制和誘導作用預測的CYP2B6酶活性變化分別為1.00（Ah）和1.02（Ch），這表明在臨床中通過(guò)CYP2B6產(chǎn)生DDI的程度可忽略不計。由于CYP3A4在腸上皮細胞中的高表達，因此必須考慮腸道DDI的可能性。通過(guò)可逆抑制、TDI和誘導作用計算的腸道和肝臟中CYP3A4酶活性的倍數變化分別為0.961（Ag），0.099（Bg），5.76（Cg），1.00（Ah），0.946（Bh），1.03（Ch）。這表明腸道是Esaxerenone作為促變藥通過(guò)TDI和誘導作用產(chǎn)生DDI的主要部位。當分別考慮抑制和誘導作用時(shí)，咪達唑侖的AUCRinh和AUCRind計算值分別為1.80和0.31。這表明盡管Esaxerenone的DDI作用不是很強，但仍不能忽略。抑制和誘導同時(shí)作用時(shí)計算的AUCR為1.30（根據CED和FDA發(fā)布的DDI指導原則，不建議使用靜態(tài)機制模型估計抑制與誘導作用同時(shí)存在時(shí)的共同效應）。
3.3使用動(dòng)態(tài)PBPK模型的DDI風(fēng)險評估結果
建立了三個(gè)具有不同處置學(xué)參數的Esaxerenone模型，圖3顯示了在血漿和腸上皮細胞（以空腸1為例）中Esaxerenone的模擬濃度。盡管模型1和2模擬的血漿濃度不同（圖3，A和B），但模擬腸細胞中的藥物濃度（Cent）相同（圖3，C和D），因此模擬AUCR也是相同，因為預測的Cent主要取決于溶解度、溶解速度和膜滲透性。對于模型3，輸入了使用絕對生物利用度（89.0％）計算的FPE（肝臟為4.86％，腸道為6.41％）。由于使用實(shí)測顆粒半徑預測的溶出度太高無(wú)法準確計算吸收曲線(xiàn)，因此通過(guò)優(yōu)化顆粒半徑對模型進(jìn)行了校正，從而降低Cent。
表5列舉了與臨床研究相同的給藥方案，在僅存在抑制作用、誘導作用或同時(shí)二者同時(shí)存在時(shí)模型1-3所計算的腸道和肝臟中的AUCRs。盡管模型3的AUCRinh和AUCRind比模型1或2的略小，但AUCR與模型1或2相似。使用這三個(gè)模型計算出的AUCRtot范圍為1.17-1.23，與臨床研究實(shí)測值1.2接近，這表明Esaxerenone通過(guò)CYP3A介導的抑制和誘導作用產(chǎn)生DDI的程度較低。使用三個(gè)模型計算的AUCRh均約為1，即使僅單獨考慮抑制或誘導作用也是如此，這表明相互作用主要發(fā)生在腸道中，而肝臟中相互作用較小，因為作為促變藥的Esaxerenone相互作用力弱且臨床暴露率低。
如圖4所示，AUCRs是根據Esaxerenone的給藥方案（第1、2、3和14天5 mg）、咪達唑侖的給藥時(shí)間設置（即Esaxerenone給藥后0、1、2或12小時(shí)）或者Esaxerenone劑量（即1.25、2.5、5或10 mg）計算得出的。單次口服5 mg Esaxerenone后咪達唑侖的AUCRinh小于14天的值，3天給藥的AUCRinh略小于14天給藥的AUCRinh，由于誘導比14天給藥稍弱，因此第3天和第14天的AUCRtot幾乎相同。與同時(shí)服用咪達唑侖和Esaxerenone相比，在Esaxerenone服用后1或2小時(shí)服用咪達唑侖會(huì )導致AUCRinh增大和AUCRind減小，但AUCRtot卻相似。當在Esaxerenone給藥12小時(shí)后服用咪達唑侖時(shí)，AUCRinh小于在Esaxerenone給藥1或2小時(shí)后給藥的AUCRinh，這可能是由于酶更新造成的。當使用不同劑量的Esaxerenone（即1.25-10 mg）進(jìn)行DDI模擬時(shí)，AUCRinh升高而AUCRind降低，呈劑量依賴(lài)性。然而，由于抵消作用，AUCRtot幾乎保持恒定，即由于抑制而引起的代謝酶活性的降低被誘導引起的酶表達量的增加所緩和。與靜態(tài)機制模型的計算結果相比，使用以上模擬設置，PBPK模型模擬的抑制和誘導作用都更弱（即AUCRinh更小和AUCRind更大）。
4 模型討論
本研究通過(guò)評估體外、靜態(tài)機制模型和動(dòng)態(tài)PBPK模型評估了Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的風(fēng)險。討論了PBPK建模軟件GastroPlus用于預測腸道中弱DDI的實(shí)用性。根據靜態(tài)機制模型分析，Esaxerenone表現出通過(guò)抑制主要酶或轉運蛋白而發(fā)生臨床DDI的風(fēng)險很小或沒(méi)有。盡管目前的結果表明Esaxerenone通過(guò)P-gp介導的DDI程度較低，但由于可能會(huì )與窄治療窗藥物地高辛合用，因此也進(jìn)行了一項臨床研究以考察Esaxerenone對地高辛（P-gp的典型底物）PK的影響。臨床研究表明Esaxerenone對地高辛的穩態(tài)PK無(wú)影響，與靜態(tài)機制模型分析結果一致。Esaxerenone作為的CYP3A的TDI和誘導劑需要進(jìn)行模型分析以評估臨床中DDI的風(fēng)險。由于難以準確估計抑制和誘導之間的抵消效應，使用了靜態(tài)機制模型分別考察了對CYP3A的TDI和誘導作用。此外，還進(jìn)行了與咪達唑侖的臨床DDI研究。在靜態(tài)機制模型中假設使用了促變藥的最大濃度，以避免造成假陰性，這種與真實(shí)世界不符的假設傾向于高估DDI風(fēng)險，而可以模擬動(dòng)態(tài)濃度變化的PBPK模型更可以實(shí)現對真實(shí)世界的預測。盡管通過(guò)PBPK建模分析CYP3A介導的DDI已廣泛應用，但很多應用都集中在強相互作用，而對通過(guò)腸道CYP3A進(jìn)行弱DDI的預測準確性尚不清楚。因此我們在先前的研究中使用17種市售藥物證實(shí)了弱抑制性或抑制性和誘導性同時(shí)作用時(shí)的可預測性。為了比較使用有限數據搭建的模型對DDI的可預測性，考慮每個(gè)藥物的實(shí)際開(kāi)發(fā)過(guò)程，本研究搭建了三個(gè)用于動(dòng)態(tài)模擬的模型。模型1是在進(jìn)行首次人體研究之前，用猴子PK數據進(jìn)行單種屬異速縮放搭建了人體模型。模型2是在臨床開(kāi)發(fā)的早期階段，只有口服給藥的PK數據，并使用口服Esaxerenone后的PK數據搭建了動(dòng)態(tài)PBPK模型，即使預測的處置學(xué)參數（CL, K12, K21等）與真實(shí)的參數之間存在差異，但也準確預測了腸道DDI。對于腸道DDI的預測，重要的是使用合理的溶解度、膜通透性，以及必要時(shí)要模擬腸內的新陳代謝，因此模型3考慮了FPE引起的Cent的降低，并且降低了溶出速度，然而誘導和抑制作用抵消后的AUCRtot值與模型1和2相當。根據之前及本研究的結果，對于CYP3A抑制和誘導作用均較弱的化合物，使用GastroPlus軟件結合口服后的PK數據搭建的PBPK模型即可實(shí)現對DDI的準確預測。已有研究表明，當抑制和誘導同時(shí)發(fā)生時(shí)，所產(chǎn)生的DDI作用還和給藥時(shí)間有關(guān)。為了了解這種復雜DDI的機理并指導臨床研究設計，已有報道將PBPK模型用于相關(guān)研究。本研究模擬了不同劑量Esaxerenone與咪達唑侖的DDI，以及與咪達唑侖不同給藥時(shí)間的DDI，但咪達唑侖的AUCRtot變化都很小，這是因為Esaxerenone對CYP3A的可逆抑制作用較弱，只有TDI和誘導作用會(huì )影響臨床DDI。本研究還虛擬了可逆抑制和誘導作用都增強的情況下給藥時(shí)間對AUCRtot的影響?？紤]到Esaxerenone是用于治療高血壓的藥物，它可能與其他Fg低于咪達唑侖的他汀類(lèi)藥物（即被腸道首過(guò)更多）合用。因此，本研究還模擬了Esaxerenone與這類(lèi)虛擬底物的潛在DDI風(fēng)險。
5 總結
本研究通過(guò)評估體外、靜態(tài)機制模型和PBPK模型評估了Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的風(fēng)險。根據靜態(tài)機制模型分析，Esaxerenone表現出通過(guò)抑制主要酶或轉運蛋白而發(fā)生臨床DDI的風(fēng)險很小或沒(méi)有。而Esaxerenone作為的CYP3A的TDI和誘導劑需要進(jìn)一步進(jìn)行模擬分析，以評估臨床中DDI的風(fēng)險。在靜態(tài)機制模型中假設使用了促變藥的最大濃度，以避免造成假陰性，這種與真實(shí)世界不符的假設傾向于高估DDI風(fēng)險，因而基于PBPK模型進(jìn)一步評估了DDI風(fēng)險?？紤]到藥物開(kāi)發(fā)不同階段建模數據的完整性，本研究搭建了三個(gè)PBPK模型，以考察使用GastroPlus基于不同研發(fā)階段的數據搭建的模型對腸道DDI的預測準確性。結果表明Esaxerenone雖然是CYP3A的TDI和誘導劑，但由于TDI作用和誘導作用的抵消效應，Esaxerenone作為促變藥產(chǎn)生DDI的可能性較低，模擬結果與已有臨床研究結果相近。此外，還模擬了Esaxerenone與咪達唑侖不同給藥時(shí)間的DDI，以及不同劑量Esaxerenone與咪達唑侖的DDI。
6 應用軟件與模塊
該案例應用的軟件是GastroPlus (version 9.7)，涉及模塊有Base, PKPlus, ADMET Predictor, Metabolism and Transporter Module, DDI Module。
參考文獻
Yamada et al., Drug-Drug Interaction Risk Assessment of Esaxerenone as a Perpetrator by In Vitro Studies and Static and Physiologically Based Pharmacokinetic Models. Drug Metab Dispos , September 2020, 48:769–777.IF: 3.231
延伸閱讀
1. CDE發(fā)布《藥物相互作用研究技術(shù)指導原則（試行）》