什么是ADMET Predictor?
ADMET Predictor (簡(jiǎn)稱(chēng)AP)平臺整體可分為4個(gè)版塊,第1個(gè)版塊采用AI 算法,通過(guò)來(lái)自文獻和制藥企業(yè)授權的數據,搭建了約175個(gè)ADMET性質(zhì)的預測模型,可預測化合物的理化和生物藥劑學(xué)性質(zhì),代謝穩定性,代謝位點(diǎn),代謝產(chǎn)物,是否是轉運體的底物或抑制劑,毒性。第2個(gè)版塊為用戶(hù)提供簡(jiǎn)便的AI算法,您可以利用實(shí)驗或文獻中的數據搭建定量或定性的活性QSAR, 某個(gè)性質(zhì)的QSPR模型。第3個(gè)版塊整合了Simulations Plus公司核心的胃腸道高級房室吸收與轉運ACAT和生理藥代動(dòng)力學(xué)PBPK技術(shù),可以快速、準確地預測化合物的體內PK曲線(xiàn)與參數。第4個(gè)版塊為用戶(hù)提供簡(jiǎn)便的藥物設計方法,包括AI驅動(dòng)的藥物設計AIDD功能。
ADMET Predictor 目前有七大功能模塊
理化及生物藥劑學(xué)性質(zhì)預測模塊
代謝性質(zhì)及代謝產(chǎn)物預測模
轉運體預測模塊
毒性參數預測模塊
快速預測體內PK參數的HTPK模塊
自建模型模塊
AI驅動(dòng)的藥物設計(AIDD)模塊
ADMET Predictor 功能特點(diǎn)與優(yōu)勢
全面的ADMET/PK性質(zhì)預測模型
內建超過(guò)175個(gè)性質(zhì)參數預測模型,覆蓋重要的理化、吸收、分布、代謝、毒性、藥代等評價(jià)參數
快速的運算速度
便捷地搭建新的活性/性質(zhì)預測模型
業(yè)界推崇的預測精準性
簡(jiǎn)便且可視化的輸入、輸出界面
提供基于結構或性質(zhì)的搜索功能:輸入化合物的官能團或性質(zhì)參數,可快速查找結構或性質(zhì)類(lèi)似化合物,便于批量化合物的篩選 指導化合物結構的修飾:強化與結構式繪制軟件的聯(lián)用,可對目標化合物結構式進(jìn)行修正和結果的再預測 自建模型文件的準備:支持化合物結構式的繪制及對應試驗數值的錄入,更加便捷地開(kāi)展自建QSPR模型 結果統計、展示與輸出:直接在軟件呈現一維至四維的圖片、進(jìn)行某個(gè)參數的熱圖顯示、Excel格式導出預測結果,供用戶(hù)快速理解和分析預測參數間的相互關(guān)系
ADMET Predictor在法規監管部門(mén)的應用
s
FDA使用ADMET Predictor開(kāi)展相關(guān)的研究工作
預測藥物的潛在毒性,為安全性評價(jià)提供參考依據
預測藥物理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)參數,指導藥代動(dòng)力學(xué)模擬工作;
借助軟件搭建新的性質(zhì)預測模型
與FDA共同開(kāi)發(fā)藥物毒性預測模型
FDA與Simulations Plus公司簽署五年的合作協(xié)議,為ADMET Predictor在藥物早期安全性評中提供強大的支持
在國內藥檢系統的應用
中檢院化藥所、安評所,超過(guò)十家省市級藥檢院/所均采用該軟件預測理化參數,考察與評估雜質(zhì)毒性,搭建新的預測模型指導藥檢研究工作
在其他領(lǐng)域的應用
ADMET Predictor與制藥企業(yè)的部分項目合作
AIDD模塊的合作
pKa模型的合作
HTPK模塊的合作
美國Simulations Plus:全球領(lǐng)先的生物模擬軟件開(kāi)發(fā)與服務(wù)商
Simulations Plus創(chuàng )立至今近三十載,為全球客戶(hù)提供用于藥物發(fā)現、藥物開(kāi)發(fā)、臨床研究、法規監管申報的模型引導的藥物研發(fā)軟件和相應的咨詢(xún)服務(wù),涵蓋人工智能/機器學(xué)習、生理藥代動(dòng)力學(xué)、定量系統藥理學(xué)/毒理學(xué)、群體PK/PD建模等。
凡默谷PharmoGo:制藥領(lǐng)域模擬軟件專(zhuān)業(yè)供應與技術(shù)服務(wù)商
凡默谷團隊專(zhuān)注于模型引導的藥物研發(fā),提高中國創(chuàng )新藥與仿制藥的研發(fā)效率。
部分企業(yè)用戶(hù)
部分醫院用戶(hù)
北京協(xié)和醫院、北京醫院、北京大學(xué)第一醫院、北京大學(xué)第三醫院、中國人民解放軍總醫院、首都醫科大學(xué)安貞醫院、中日友好醫院、首都醫科大學(xué)宣武醫院、北京高博博仁醫院、上海兒童醫學(xué)中心、復旦大學(xué)附屬華山醫院 、復旦大學(xué)附屬中山醫院、復旦大學(xué)附屬兒科醫院、上海中醫藥大學(xué)曙光醫院、上海市胸科醫院、江蘇省人民醫院 、浙江大學(xué)附屬一院 、浙江大學(xué)附屬二院、福建醫科大學(xué)第一醫院? 、中山大學(xué)孫逸仙醫院、中南大學(xué)湘雅三院、濟南市中心醫院、蘇州大學(xué)附屬第二醫院、吉林大學(xué)附屬第一醫院等。
法規部門(mén)
CDE、中檢院化藥所、中檢院安評所 、浙江藥檢院、湖北藥檢院、四川藥檢院 、山東藥檢院、江蘇藥檢所、甘肅藥檢院 、廣東藥檢所 、上海藥檢所 、北京藥檢所 、廈門(mén)藥檢院、內蒙藥檢院、深圳藥檢院、廣西藥檢所、貴州藥檢所、湖南藥檢院等。
學(xué)術(shù)單位
上海藥物所、醫科院藥物所、醫科院生技所、防化研究院、中國醫藥工業(yè)研究總院、國家上海新藥安全評價(jià)中心、國家成都新藥安全評價(jià)中心、深圳灣實(shí)驗室、臺灣財團法人生物技術(shù)中心、臺灣財團法人生物技術(shù)中心、臺灣財團法人醫藥工業(yè)技術(shù)發(fā)展中心、中國藥科大學(xué)、沈陽(yáng)藥科大學(xué)、北京大學(xué)、復旦大學(xué)、山東大學(xué)、上海中醫藥大學(xué)、北京中醫藥大學(xué)、天津中醫藥大學(xué)、中南大學(xué)、中山大學(xué)、首都師范大學(xué)、中國醫科大學(xué)、中國醫藥大學(xué)、陸軍軍醫大學(xué)、石河子大學(xué)等。
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ADMET Predictor 目前有七大功能模塊

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1
理化及生物藥劑學(xué)性質(zhì)預測模塊
2
代謝性質(zhì)及代謝產(chǎn)物預測模
3
轉運體預測模塊
4
毒性參數預測模塊
5
快速預測體內PK參數的HTPK模塊
6
自建模型模塊
7
AI驅動(dòng)的藥物設計(AIDD)模塊
理化及生物藥劑學(xué)性質(zhì)預測模塊
通過(guò)該模塊可預測化合物的理化、生物藥劑學(xué)、分布、清除等方面的參數,指導開(kāi)展化合物的吸收、分布、清除等方面的性質(zhì)評價(jià)與篩選。
溶解性
化合物在親水性介質(zhì)中的溶解度
水中的溶解度;溶解度 vs. pH曲線(xiàn)
胃腸液中溶解度
模擬胃液、腸液中的溶解度
pKa
酸性、堿性或混合狀態(tài)
脂溶性
logP (中性條件下)
logD vs. pH曲線(xiàn)
滲透性
人空腸中的有效滲透率 (Peff)
MDCK細胞膜表觀(guān)滲透系數
兔子眼角膜滲透性
人皮膚滲透性
清除分類(lèi)
拓展清除分類(lèi)系統(ECCS分類(lèi))
代謝清除、腎臟排泄、肝臟主動(dòng)攝取清除
BCS分類(lèi)/與劑量相關(guān)的DCS分類(lèi)
人體表觀(guān)分布體積
血腦屏障透過(guò)率
提供定性預測模型 (low or high)
提供定量預測模型 (log Cbrain/Cblood)
空氣-水分配系數
(Henry’s Law Constant)
血漿蛋白游離分數fup
(小鼠、大鼠、人)
全血-血漿藥物濃度比
(小鼠、大鼠、人)
人肝微粒體中的游離分數
代謝性質(zhì)及代謝產(chǎn)物預測模塊
該模塊可預測化合物對CYP450、UGT、AOX和酯酶的抑制特性、為酶的底物否?代謝位點(diǎn)、代謝動(dòng)力學(xué)、代謝途徑及代謝產(chǎn)物等參數:
預測的具體參數
代謝底物
是否為CYP450酶的底物:1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4共9種亞型
是否為AOX酶的底物;預測是否為UGT酶的底物:1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15共9種亞型
代謝穩定性
由CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)介導代謝反應的米氏常數Km及最大反應速率Vmax
人CYP450酶(1A2,2C9,2C19,2D6,3A4)固有清除率,小鼠、大鼠或人肝微粒體或肝細胞的固有清除率CLint
抑制作用
預測化合物是否抑制CYP450酶(1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4)
預測化合物對CYP450酶(1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)的抑制常數Ki值
代謝位點(diǎn)
預測被AOX酶和CYP450酶 (1A2,2A6,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4)介導發(fā)生的代謝位點(diǎn)
代謝產(chǎn)物及代謝途徑
預測被CYP450酶(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)介導產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物、代謝分數、相應的代謝途徑;UGT酶(1A1,1A3,1A4,1A6,1A8,1A9,1A10,2B7,2B15共9種亞型)代謝的產(chǎn)物;AOX及酯酶代謝的產(chǎn)物
代謝產(chǎn)物與途徑預測結果示例
轉運體預測模塊
轉運體可以影響藥物的吸收、分布、消除等體內過(guò)程,進(jìn)而影響藥物的有效性和安全性,在藥物間的相互作用中扮演重要角色。同時(shí),轉運體還參與內源性物質(zhì)的運輸和分布。FDA,EMA,PMDA 和 NMPA 的技術(shù)指導原則均建議對主要轉運蛋白與候選新藥之間的相互作用進(jìn)行全面的分析,以鑒定與已上市藥物的潛在DDI風(fēng)險。
ADMET Predictor 中轉運體預測模塊可預測化合物是否為 P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3, OCT1/2 等轉運體的底物或抑制劑,預測化合物被 OATP1B1/3, OAT1/3, OCT1/2 轉運的米氏常數 (Km):
P-gp :P-糖蛋白
?BCRP :乳腺癌耐藥蛋白
?BSEP : 膽鹽輸出泵
?OATP :有機陰離子轉運多肽
?OAT :有機陰離子轉運體
?OCT :有機陽(yáng)離子轉運體
轉運體模塊預測性能展示
毒性參數預測模塊
該模塊可預測以下毒性參數,為進(jìn)行早期藥物安全性評價(jià)提供幫助。
急性毒性
半數致死濃度 LD50 (動(dòng)物模型:大鼠)
致癌性
大鼠半數中毒劑量TD50
小鼠半數中毒劑量TD50
基因毒性
染色體變異
致突變:Ames試驗(10株沙門(mén)氏菌模型+日本NIHS數據庫搭建的模型)
生殖毒性
心臟毒性預測
hERG 編碼的鉀離子通道結合力
pIC50 (定性及定量預測)
肝臟不良反應
5 種肝藥酶的綜合毒性反應
過(guò)敏性
皮膚過(guò)敏性
呼吸過(guò)敏性
內分泌毒性
大鼠雌激素受體毒性
大鼠雄激素受體毒性
環(huán)境毒物
半數致死濃度LC50(模型:黑頭呆魚(yú))
半數致死濃度pLC50(模型:大型溞 )
半抑制毒性濃度pIGC50(模型:梨形四膜蟲(chóng))
生物富集系數
生物降解的可能性
磷脂質(zhì)病
最大建議治療劑量
結構敏感性分析SSA
可探索不同原子對某些毒性的貢獻,綠色代表這些結構會(huì )增大該毒性參數的數值
快速預測體內PK參數的HTPK模塊
ADMET Predictor軟件的該模塊可預測化合物靜脈或口服不同劑量給藥后,在小鼠、大鼠或人體內的吸收百分數、生物利用度;以及小鼠、大鼠或人單次、多次靜注或口服給藥后進(jìn)入體內血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)和主要的PK參數(如Cmax,Tmax, AUC,T1/2,肝臟清除率(L/h),腎臟清除率(L/h)和分布體積Vd (L/kg) );參數敏感性分析溶解度和滲透性對吸收百分數的影響;還可設定血漿中的目標穩定濃度,預測所需的給藥劑量。
該模型結合了ACAT模型和房室模型,可更準確地預測化合物的吸收百分數、生物利用度、劑量和PK曲線(xiàn)
預測口服吸收與生物利用度用到了以下兩部分的參數
通過(guò)結構式預測或實(shí)驗測定的數據得到化合物的理化性質(zhì)、分布與代謝相關(guān)參數;
軟件內嵌的小鼠、大鼠或人體的胃腸道高級房室吸收與轉運模型(ACAT),該模型整合了胃到結腸各腸段的生理參數,如體積、長(cháng)度、半徑、膽酸鹽濃度、pH、轉運時(shí)間等參數。
可采用軟件預測的參數,也可輸入試驗得到的數據
HTPK模擬結果
單個(gè)化合物不同給藥劑量下的藥時(shí)曲線(xiàn)預測結果
多個(gè)化合物預測的藥時(shí)曲線(xiàn)及PK參數對比圖
化合物的溶解度和滲透性對PK影響的敏感性分析
HTPK模塊的部分預測參數
自建模型模塊
通過(guò)該模塊,可利用實(shí)驗室或文獻的化合物數據搭建新的活性、性質(zhì)等QSAR/QSPR預測模型。
目前人工智能的機器學(xué)習領(lǐng)域,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )ANN與支持向量機SVM是最主流的算法;ADMET Predictor自建模型模塊也采用了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò ),支持向量機;除此之外,還提供了偏最小二乘法PLS、多重線(xiàn)性回歸MLR的建模方法。您可根據自己的化合物選擇合適的建模方法,快速地搭建新的預測模型,并保存作為新的預測模型。
模型搭建與訓練的流程
用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )ANNE搭建QSPR模型
篩選出TOP 33個(gè)的模型,并自動(dòng)提示哪個(gè)為最優(yōu)模型,點(diǎn)擊模型可查看并進(jìn)行參數調整
AI驅動(dòng)的藥物設計(AIDD)模塊
AIDD模塊是面對藥物化學(xué)人員,藥物設計人員的多目標優(yōu)化和自動(dòng)迭代的化合物優(yōu)化工具,用戶(hù)可從一個(gè)化合物(種子)的結構式出發(fā),通過(guò)結構轉換規則生成批量化合物,設置多目標的性質(zhì)評估,系統將自動(dòng)通過(guò)帕累托最優(yōu)(Pareto-optimal),挑選出綜合性質(zhì)最好的N個(gè)化合物,接著(zhù)系統將自動(dòng)將這N個(gè)化合物作為種子,自動(dòng)迭代生成符合預期的批量化合物。與其他模塊聯(lián)用可評估和篩選出符合ADMET性質(zhì),生物利用度等目標的化合物??梢詼p少從頭設計算法經(jīng)常遇到有問(wèn)題化合物的發(fā)生概率。
AIDD工作流程
AIDD助您實(shí)現:化學(xué)結構多樣,性質(zhì)符合預期,操作簡(jiǎn)便快速
結構多樣性
采用結構轉換規則,經(jīng)過(guò)多次迭代,產(chǎn)生的化學(xué)結構將呈現多樣性;迭代中設置化合物產(chǎn)生子代的權重,確保未產(chǎn)生子代的化合物優(yōu)先產(chǎn)生后代
限定母核
在化合物優(yōu)化時(shí),可通過(guò)限定骨架結構,保留母核
整合一流的ADMET性質(zhì)評估
與ADMET Predictor其他模塊聯(lián)用,可同時(shí)評估多個(gè)ADMET性質(zhì)
罰分規則
軟件認為預測結果超出預測方位的化合物具有不確定性,將進(jìn)行罰分,從而減少有問(wèn)題化合物產(chǎn)生的概率
帕累托最優(yōu)尋找
通過(guò)帕累托最優(yōu)(Pareto-optimal),找到綜合性質(zhì)最優(yōu)的一批化合物
多線(xiàn)程運算
AIDD在8核筆記本電腦上,1天可生成并評估500萬(wàn)個(gè)化合物,從而實(shí)現最大化地產(chǎn)生可能的化合物結構
結構轉換規則
帕累托Pareto最優(yōu)尋找(多層)
此外該模塊還為藥物化學(xué)人員提供了更多的化合物設計功能(如片段替換、取代基組合繁殖、基于化學(xué)反應、結構轉換等),通過(guò)操作簡(jiǎn)易的方法可快速設計出批量新化合物;并通過(guò)配套的ADMET/PK性質(zhì)預測,篩選出性質(zhì)較理想的化合物,從而提高藥物發(fā)現與優(yōu)化的成功率。
采用結構轉換規則,對化合物進(jìn)行電子等排體等結構轉換
軟件自帶150種結構轉換規則,可編輯、添加新的規則
? 改變官能團
? 連接鏈中插入新原子
? 對連接鏈進(jìn)行刪除
? 增加鍵級
? 降低鍵級
? 產(chǎn)生新的環(huán)
? 增加環(huán)的大小
? 減少環(huán)的大小
基于化學(xué)反應,產(chǎn)生新的化合物
3D 相似性篩選
結合3D 形狀和藥效團特征相似性的新型虛擬篩選工具
為目標化合物查找一個(gè)或多個(gè)相似的3D參考構象
3D相似性通常是采用內部或商業(yè)出售的化合物的3D構象大型數據庫進(jìn)行篩選
在數據庫中篩查到的高度相似的化合物可能具有潛在活性,可優(yōu)先開(kāi)展活性測試
ADMET Predictor的可視化及篩選等功能(所有模塊都有該功能)
提供化合物結構優(yōu)化指導功能(DSA),為化合物的結構改造提供指導
直觀(guān)的數據可視化分析界面
相關(guān)性分析
對實(shí)驗值與預測值進(jìn)行相關(guān)性分析,以評估預測結果的準確性;或對任意兩參數進(jìn)行相關(guān)性分析
3D/4D顯示
便于對批量化合物數據進(jìn)行深度挖掘與分析(可對三個(gè)參數或四個(gè)參數進(jìn)行相互關(guān)系分析)
官能團顯示
便于用戶(hù)更加快捷查找同類(lèi)官能團或結構類(lèi)似化合物
星繪顯示
整合化合物的多個(gè)預測參數,更加直觀(guān)、明了考察化合物的成藥性
結構敏感性分析(SSA)
顯示結構式中哪些原子對該預測參數有正向貢獻
熱圖顯示
對批量化合物的某一參數進(jìn)行標示、排序便于用戶(hù)快捷查看參數分布情況
化合物成藥性ADMET-RISK打分規則
軟件根據世界藥物索引(WDI)的藥物性質(zhì),統計并創(chuàng )建了ADMET_Risk的成藥性評分規則。
用戶(hù)可對打分規則自定義,創(chuàng )建適合自身化合物的評分規則。
自動(dòng)尋找懸崖分子對(結構相近,性質(zhì)差別大)
采用“組合化學(xué)逆合成分析程序RECAP”產(chǎn)生結構片段,用于骨架躍遷或R取代基優(yōu)化
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重點(diǎn)文獻推薦
1.【軟件基本介紹】:詳細講述ADMETPredictor軟件如何構建ADMET模型、軟件操作及相關(guān)應用
JayeetaGhosh, Michael S. Lawless, Marvin Waldman, Vijay Gombar, Robert Fraczkiewicz.Modeling ADMET. Chapter 4, pp63-83
【摘要】:藥物發(fā)現與開(kāi)發(fā)高投入、周期長(cháng)的高風(fēng)險項目,在過(guò)去幾十年里,計算機輔助工具以及計算機虛擬預測insilico模型已被引入到藥物發(fā)現階段,用于預測化合物的ADMET (吸收、分布、代謝、排泄和毒性)性質(zhì)特征,從而極大程度上避免藥物研發(fā)后期由于代謝性質(zhì)差和毒副作用大的失敗風(fēng)險?,F在,研究人員已經(jīng)廣泛認識到應在藥物發(fā)現階段盡早熟知化合物的ADMET性質(zhì)及可能存在的問(wèn)題。在本書(shū)中,作者詳細描述了商業(yè)軟件程序ADMETPredictor? 7.2 (ADMET Predictor v7.2. Simulations Plus, Inc., Lancaster, CA,USA)是如何構建ADMET模型以及如何采用建立好的模型預測化合物的ADMET性質(zhì)參數。全章節分為背景、材料、方法三個(gè)部分,詳細介紹了ADMETPredictor如何搭建內建模型、如何搭建用戶(hù)自己的模型以及軟件的基本操作和應用等內容。
2.【自建模型的應用】:大環(huán)內酯類(lèi)化合物結構-色譜保留時(shí)間的模型搭建,用于有關(guān)物質(zhì)分析方法的評價(jià)與新雜質(zhì)的色譜行為的預測
XiaZhanga, Jin Lia, Chen Wanga, Danqing Songb, Changqin Hua. J Pharm Biomed Anal.2017 Oct 25; 145: 262-272.
【摘要】:大環(huán)內酯類(lèi)是一種多組分的藥物,建立一個(gè)良好靈敏度和高選擇性的分析方法進(jìn)行雜質(zhì)控制一直是較大的挑戰。文章建立了三種獨立、靈敏、準確的液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)方法以檢測商業(yè)產(chǎn)品中的16環(huán)大環(huán)內酯類(lèi)化合物(交沙霉素、交沙霉素丙酸酯、麥迪霉素醋酸酯)及其相關(guān)物質(zhì)。
3.【生物藥物學(xué)參數預測準確性】:評估了不同軟件對藥物生物藥劑學(xué)參數的預測準確性,發(fā)現ADMETPredictor對pKa預測最為準確
4.【法規部門(mén)軟件應用】:EPA采用軟件評估對雌激素代謝產(chǎn)物的預測準確性
Prediction of Estrogenic Bioactivity of EnvironmentalChemical Metabolites
CarolineL. Pinto, Kamel Mansouri, Richard Judson, Patience Browne. Chem Res Toxicol.2016 Sep 19; 29(9): 1410-27.
5.【毒性參數預測準確性評估】:評估不同軟件對化合物毒性預測的準確性
CappelliCI, Cassano A, Golbamaki A, Moggio Y, Lombardo A, Colafranceschi M, BenfenatiE. SAR QSAR Environ Res. 2015 Dec;26(12):977-999.
6.【成藥性評估】:通過(guò)對化合物ADMET性質(zhì)參數和風(fēng)險risk預測,評估與篩選化合物
ShuangCao, Ruiyuan Cao, Xialing Liu, Xiang Luo, Wu Zhong. Molecules. 2016 Jul 2;21(7).
7.【ADME應用案例】:評估高通量篩選中影響化合物清除率與暴露的不確定因素
Evaluating the Impact of Uncertainties in Clearance andExposure When Prioritizing Chemicals Screened in High-Throughput AssaysEnvironSci Technol. 2016 Jun 7;50(11):5961-71.
【摘要】:毒性測試模式逐漸引入到高通量篩選方法中,以快速篩選成千上萬(wàn)的化合物。在高通量風(fēng)險評估中一般依次選用體外篩選實(shí)驗、計算機虛擬預測insilico方法預測體內暴露濃度與藥代動(dòng)力學(xué)PK行為的關(guān)系。
對預測的體內暴露或者PK行為的潛在不確定將顯著(zhù)影響化合物的往后發(fā)展的順序,雖然這些影響因素暫時(shí)還未知。本研究中,建立了一套獨立評估化合物優(yōu)選順序的整體框架,整合吸收劑量、PK性質(zhì)、體外劑量-效應數據到PK/PD模型中。
將文獻報道里預測的清除速率和吸收劑量數值整合到PK/PD模型中,進(jìn)一步評估對化合物優(yōu)選順序的不確定影響因素。與文獻報道的數值相比,采用預測的吸收劑量會(huì )比預測的清除速率數值具有更大的誤差。最后,對可能影響不確定毒理活性的預測參數設置了可能的變化范圍,并在模型中進(jìn)行了參數敏感性的分析,以尋找潛在的原因。
8.【溶解度預測的比較】:化合物水中溶解度的計算預測
In silico prediction of aqueous solubility.
Dearden JC. (2006) Expert Opin. Drug Discov. 1:31-52
【摘要】:本文對化合物的水溶解度及其影響因素進(jìn)行了簡(jiǎn)要概述,并簡(jiǎn)短介紹了定量結構-性質(zhì)關(guān)系。
匯總了1990年以前關(guān)于水溶性預測的工作,并對1990年以后的大多數水溶性計算預測方法進(jìn)行了詳細介紹和深入討論。1990年以后的水溶性計算預測方法開(kāi)始使用具有多樣性的訓練集。
本文用21個(gè)藥物和殺蟲(chóng)劑組成的測試集對這些研究中提及的水溶解度預測模型的準確性進(jìn)行了驗證。最后,我們用122個(gè)水溶解度已知的藥物分子,對15款商業(yè)化軟件的水溶解度預測準確性進(jìn)行了評測。
9.【LogP預測的比較】:分子親脂性的計算:主流Log P預測方法并用超過(guò)96,000個(gè)化合物對這些方法進(jìn)行比較研究
Calculation of molecular lipophilicity: State-of-the-art and comparison of log P methods on more than 96,000 compounds.
Mannhold R, Poda GI, Ostermann C, Tetko IV. (2008) J. Pharm. Sci. 98(3):861-93
【摘要】:Log P的預測方法可以分為兩大類(lèi):一是基于結構,一是基于性質(zhì)。我們首先回顧這兩大類(lèi)方法的最新研究進(jìn)展。
然后,我們用一個(gè)公開(kāi)數據集(N=226)和兩個(gè)分別來(lái)自Nycomed(N=882)和Pfizer(N=95809)的內部數據集對這兩大類(lèi)預測方法中的代表性方法的預測能力進(jìn)行了比較。用公開(kāi)數據集比較了30種預測方法,用工業(yè)數據集比較了18中預測方法。所有模型的預測準確性隨著(zhù)非氫原子數目的增加而降低。算術(shù)平均模型(AAM)被用來(lái)作為比較的基準模型。如果模型的均方根誤差(RSME)大于A(yíng)AM的均方根誤差,那么此方法是不可接受的。
對于公開(kāi)數據集,大多數方法都能給出比較合理的結果;但是,對于內部數據集,只有七個(gè)方法能夠同時(shí)對Nycomed和Pfizer的化合物進(jìn)行成功預測。我們提出了一種基于碳原子(NC)和雜原子數目(NHET)的簡(jiǎn)單log P計算公式:log P = 1.46(±0.02)+ 0.11(±0.001)NC- 0.11(±0.001)NHET。該計算方法的表現優(yōu)于大多數本研究中所涉及的方法。最后,本文對影響的log P預測準確性的因素進(jìn)行了闡述和討論。
10.【成藥性篩選】:利用生物電子等排原理設計新的monastrol衍生物,并利用計算得到的性質(zhì)參數進(jìn)行ADMET性質(zhì)預測
Bioisosteric approach in designing new monastrol derivatives: An investigation on their ADMET prediction using in silico derived parameters.
Hassan SF, Rashid U, Ansari FL, Ul-Haq Z. (2013) J Mol Graph Model. 45C:202-210
【摘要】:為了提供更安全、更有效的藥物,藥物化學(xué)家面臨的挑戰正變得越來(lái)越大。如何在各類(lèi)藥性質(zhì)如溶解度、滲透性、代謝穩定性、藥效和毒性之間取得恰當平衡,是在潛在候選藥物的優(yōu)化過(guò)程最具挑戰性的問(wèn)題之一。
難溶和滲透性差的化合物會(huì )導致酶實(shí)驗和細胞實(shí)驗產(chǎn)生錯誤的生物學(xué)數據和不可靠的SAR結果。Monastrol是第一個(gè)報道的有絲分裂驅動(dòng)蛋白Eg5 小分子抑制劑;但由于其抑制活性弱、類(lèi)藥性差,從而阻礙了其進(jìn)一步的發(fā)展。
本研究,首先,利用生物電子等排方法,得到monastrol C-5羰基被硫代羰基替換后的衍生物。接著(zhù),用計算軟件ADMET Predictor軟件對其進(jìn)行更進(jìn)一步的類(lèi)藥性?xún)?yōu)化。雖然只是微小的結構改造,但是新化合物的人空腸有效滲透率(PEFF)和Madin-Darby犬腎細胞(MDCK)滲透性都有很大改善。此外,monastrol C-5硫代類(lèi)似物(命名Special-2)在口服給藥的情況下也是安全的。
Special-2無(wú)磷脂沉積毒性,血清谷氨酸草酰乙酸轉氨酶( SGOT )水平?jīng)]有提高,并且無(wú)潛在心臟毒性。最后,分子對接方法被用來(lái)研究這些化合物的結合模式。對接研究表明,設計的化合物對于KSP具有高親和力。因此,ADMET性質(zhì)預測和分子對接方法的組合應用,可以用來(lái)提高預測的成功率并能成為設計KSP抑制劑的有效手段之一。
11.【ADME預測案例】:通過(guò)理化參數來(lái)對藥物的主要清除途徑進(jìn)行分類(lèi)
In Silico Classification of Major Clearance Pathways of Drugs with Their Physiochemical Parameters
Kusama M, Toshimoto K, Maeda K, Hirai Y, Imai S, Chiba K, Akiyama Y, Sugiyama Y. (2010) Drug Metab Dispos. 38, 1362-1370
【摘要】:藥物主要清除途徑的預測,對于了解其臨床使用上的藥代動(dòng)力學(xué)特性非常重要,如藥物-藥物相互作用及遺傳多態(tài)性等,并影響其藥理/毒理作用。本研究建立了一個(gè)計算分類(lèi)方法來(lái)預測藥物的主要清除途徑。
此方法僅需要四個(gè)理化參數:電荷、分子量(MW)、親脂性(log D) 和血漿蛋白非結合率(fup)。無(wú)需做任何實(shí)驗,只需藥物的分子結構,就可計算得到這四個(gè)參數。訓練集包含141已上市藥物,其主要清除途徑包括CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6,OATPs肝攝取,或以原型經(jīng)腎臟排泄。根據電荷進(jìn)行分組后,每個(gè)藥物都被繪制在由分子量、log D和fup構成的三維空間中。
然后,代表各清除途徑的矩形框根據數學(xué)標準:最小體積,最大F值(正確率和召回率的調好平均數),進(jìn)行繪制。通過(guò)兩種方法進(jìn)行驗證:離一法和新數據集,發(fā)現其具有88%的預測精度。如果能夠在此模型的基礎上進(jìn)一步修改,朝多個(gè)清除路徑和/或其它途徑方向發(fā)展的話(huà)。這不僅可以有助于工業(yè)科學(xué)家在藥物開(kāi)發(fā)的早期階段進(jìn)行決斷,從而選擇具有最佳藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的候選化合物。而且對于監管機構在評估新的藥物并給予合理的藥代動(dòng)力學(xué)監管要求的時(shí)候也是非常有用的。
12.【自建模型應用】:藥物誘導磷脂質(zhì)病預測模型的構建
In silico modeling to predict drug-induced phospholipidosis
Choi SS, Kim JS, Valerio Jr. LG, Sadrieh N. (2013) Toxicol. Appl. Pharmacol. 269(2):195-204
【摘要】:藥物誘導的磷脂質(zhì)?。―IPL)通常表現在藥物開(kāi)發(fā)的臨床前階段,對藥物開(kāi)發(fā)和安全監管審查過(guò)程具有重要影響。能夠誘導產(chǎn)生DIPL藥物的一個(gè)主要特性是具有兩親性陽(yáng)離子結構。這為基于結構的解釋提供了證據,并為分析具有DIPL藥物的性質(zhì)和結構提供了機會(huì )。
雖然,美國FDA的工作表明機器學(xué)習方法構建的DIPL定量構效關(guān)系(QSAR)預測模型可以成功應用于大多數藥物;但是對一些藥物仍不能給出準確預測。在本研究中,結合FDA最新的磷脂質(zhì)病數據庫,我們開(kāi)發(fā)了一種新的算法和預測技術(shù)。經(jīng)過(guò)驗證,發(fā)現它是對FDA的QSAR預測模型的一個(gè)很好補充。特別是,對于具有高可信度的數據能夠表現出非常好的性能。
我們建立的DIPL預測模型在嚴格的外部驗證測試中表現出80到81%的一致性。并且,該預測模型具有高靈敏度和高特異性;在大多數情況下,這兩者都高于≥80%。也就是,此模型同時(shí)具有很高的陰性和陽(yáng)性預測能力。因此,此模型可用于預測新的藥物是否具有誘導DIPL的性質(zhì),以進(jìn)行篩選。
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